L&M-7-2012
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Von der Laborsynthese von Fullerenderivaten C60 zur Herstellung von Arzneimitteln auf deren Grundlage
Von der Laborsynthese von Fullerenderivaten C60 zur Herstellung von Arzneimitteln auf deren GrundlageFullerene gegen AIDSFullerenderivate zeigen eine antivirale Wirkung gegen HIV-Viren, indem sie die Enzyme allosterisch hemmen. Dieser Effekt macht sie zu Kandidaten für neue Medikamente gegen AIDS.
Die HIVInfektion ist eines der dramatischsten Probleme unserer Zeit. 1981 wurde erstmalig die Krankheit der erworbenen Immunschwäche (SPID, AIDS) in den USA beschrieben. 1983 konnten L.A. Montagnier et al. (Nobelpreis 2008) den, ursprünglich als LAV bezeichneten menschlichen Retrovirus (lymphoadenopathiebezogenes Virus) und dann als Immunschwächevirus bezeichneten Typ I (HIV1), Erreger von AIDS identifizieren. Seitdem starben mehrere zehn Millionen Menschen an dieser Krankheit. Potenziale für die Medizin
Fulleren C60 kann demnach als strukturelles Bindeglied zwischen organischer und anorganischer Materie angesehen werden. Es ist sowohl Molekül und gleichzeitig auch Teilchen. Sein Durchmesser beträgt etwa 1 nm, was etwa an der Grenze zwischen dem „wahren“ molekularen Zustand der Materie und von Nanosystemen liegt (Abb. 2). Fullerene als Wirkstoffträger
Vor etwa 20 Jahren stellte eine Gruppe von Forschern des G.A. Rasuwajew Instituts für metallorganische Chemie RAN in Nischnii Nowgorod erstmals „russisches“ Fulleren C60 her. Damit begann an vielen wissenschaftlichen Zentren Russlands und auch bei uns die aktive Forschung an Fullerenen.Auf der Grundlage der in diesem Institut entwickelten Herstellung der Fullerene C60 und C70 wurde in der Firma „Intelfarm“ in Nischnii Nowgorod erfolgreich das Teilgebiet „Synthese und Untersuchung biochemischer Eigenschaften von organischen Fulleren-Derivaten und Produktion von pharmazeutischen Wirkstoffen auf deren Grundlage“ entwickelt. Toxizität und Pharmakokinetik der erhaltenen Präparate Die Untersuchungen über die biochemischen Eigenschaften der Aminosäure- Fullerenderivate C60 wurden am Forschungszentrum für Toxikologie und Hygiene zur Regulierung von Biopräparaten Serpuchow, Russland, durchgeführt. - Untersuchung der immunotoxischen Wirkung. Die Untersuchungen zur Immunotoxizität im Tierversuch sollen mögliche Nebenwirkungen bei Reaktionen des Immunsystems durch Medikamente oder ihrer Metaboliten nachweisen oder ausschließen. Es zeigte sich, dass beide Stoffe in jeder Darreichungsformen keine immunotoxischen Auswirkungen auf Säugetiere haben. Bei Versuchstieren zeigten sich keine Abweichungen der untersuchten Parameter vom Kontrollniveau. - Untersuchung akuter und chronischer Toxizität. Diese Arbeiten wurden für die Stoffe Killevir und Fullevir und einigeihrer Darreichungsformen durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass die Medikamente in einem weiten Konzentrationsbereich keine schädigende Wirkung auf Organe haben und auch bei längerer Anwendung sicher sind. Der LD50-Wert für das Präparat Killevir liegt bei 2000 mg/kg. - Untersuchungen zur Pharmakokinetik. Die Versuche betreffen Untersuchungen mit Ratten und Kaninchen. Die Bestimmung der Konzentration von Killevir in Organen und Geweben wurde mit der Radioisotop-Methode durchgeführt. Dazu wurden die Wasserstoffatome im Fulleren-Polyaminocapronsäure- Molekül durch Tritium ersetzt. Das erhaltene (3H)-Killevir besaß eine Volumenaktivität von 1 mCi/ml und eine molare Radioaktivität von 600 mCi/mol. Unabhängig von der Verabreichung (intravenös oder rektal) und vom Versuchstier gelangt das Präparat in alle wichtigen Organe und Gewebe. Die Verbindung wandert sehr schnell durch den Körper und reichert sich vorwiegend in der Leber, Niere und Milz an (Abb. 4). Die Verteilung des Präparats in den Organen und Geweben der Ratte 24 Stunden nach intravenöser Injektion ist im Diagramm dargestellt.- Die antivirale Aktivität. Von Aminosäurefullerenderivaten wurde die antivirale Aktivität im Zusammenhang mit HIV, HSV und Influenza-Viren am D.I. Iwanowski Forschungsinstitut für Virologie der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (Moskau) und dem Forschungsinstitut für Influenza (Sank Petersburg) sowie am I.I. Metschnikow Institut für Impfstoffe und Seren (Moskau) untersucht. Die Untersuchungen der antiviralen Wirkungdes Präparates Killevir wurden mit HIV-infizierten menschlichen Zellen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass das untersuchte Präparat Fullerenpolyaminocapronsäure bei Konzentrationen von 0,5 – 5,0 mg/ml eine ausgeprägte antivirale Wirkung gegen das menschliche Immunschwächevirus Typ 1 aufweist und in diesem Konzentrationsbereich aber keine zytotoxische Wirkung auf die Zellen entfaltet. Die EC50 (50 -%ige Wirkkonzentration) des Präparats betrug 0,9 g/ml. Die Untersuchungen zur Aktivität von Killevir und Fullevir in Kombination mit dem bekannten Präparat Retrovir auf das menschliche Immunschwächevirus im menschlichen Zellkulturmodell ergab eine additive antivirale Wirkung. Dies bedeutet, dass bei kombiniertem Einsatz der Präparate eine höhere Wirkung mit geringeren Konzentrationen erzielt wird als bei ihrer Einzelanwendung. Mit unseren Untersuchungen wird die in den 90erJahren erkannte Fähigkeit von Fulleren derivaten bestä tigt, HIVEnzyme zu hemmen. Zusammenfassung Seit zehn Jahren bearbeiten wir das Thema Synthese von Fullerenaminosäuren und ihre r Salze. Zurzeit konzentrieren wir uns auf die Untersuchung antiviral wirkender Substanzen mit breitem Wirkspektrum auf der Basis von Fullerenderivaten. Dabei zeichnet sich nicht nur ein Erfolg im Kampf gegen HIVInfektionen ab, sondern auch gegen Herpesund InfluenzaInfektionen. Literatur
[1] Kroto, H.W., et al., [1985] Nature, 318, 162–163. Foto: © Dr. Olga Suvorova |
L&M 7 / 2012Das komplette Heft zum kostenlosen Download finden Sie hier: zum Download Die Autoren:Weitere Artikel online lesenNewsSchnell und einfach die passende Trennsäule findenMit dem HPLC-Säulenkonfigurator unter www.analytics-shop.com können Sie stets die passende Säule für jedes Trennproblem finden. Dank innovativer Filtermöglichkeiten können Sie in Sekundenschnelle nach gewünschtem Durchmesser, Länge, Porengröße, Säulenbezeichnung u.v.m. selektieren. So erhalten Sie aus über 70.000 verschiedenen HPLC-Säulen das passende Ergebnis für Ihre Anwendung und können zwischen allen gängigen Herstellern wie Agilent, Waters, ThermoScientific, Merck, Sigma-Aldrich, Chiral, Macherey-Nagel u.v.a. wählen. Ergänzend stehen Ihnen die HPLC-Experten von Altmann Analytik beratend zur Seite – testen Sie jetzt den kostenlosen HPLC-Säulenkonfigurator!© Text und Bild: Altmann Analytik ZEISS stellt neue Stereomikroskope vorAufnahme, Dokumentation und Teilen von Ergebnissen mit ZEISS Stemi 305 und ZEISS Stemi 508ZEISS stellt zwei neue kompakte Greenough-Stereomikroskope für Ausbildung, Laborroutine und industrielle Inspektion vor: ZEISS Stemi 305 und ZEISS Stemi 508. Anwender sehen ihre Proben farbig, dreidimensional, kontrastreich sowie frei von Verzerrungen oder Farbsäumen. © Text und Bild: Carl Zeiss Microscopy GmbH |