L&M-5-2010
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Tumorspionage
TumorspionageAuf dem Weg zu individualisierten KrebstherapienKrebs ist eine multifaktorielle Erkrankung mit hoher Prävalenz auch in Westeuropa. Obwohl bereits umfangreiche Charakterisierungen von möglichen Umgebungseinflüssen und Mechanismen bekannt sind [1], ist die Identifizierung von Markern für Krebsprozesse, die eine gute Prognose zulassen oder verlässlich im klinischen Gebrauch sind, noch nicht ausreichend. Neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese von Krebs haben jedoch die Entdeckung und Entwicklung neuer Tumortherapeutika grundlegend verändert. Die Hoffnung ist, dass diese Therapien in Zukunft besser auf einzelne Patienten zugeschnitten werden können [2–3].
Ziel von Oncotyrol ist es, Erkenntnisse der Krebsforschung im Bereich der Zellbiologie, der Genetik und der Entzündungsforschung in den klinischen Alltag zu übertragen und innovative, individualisierte und kosteneffiziente Zugänge bei der Prävention, der Diagnose und der Therapie von Krebserkrankungen zu erarbeiten, wobei ein Hauptaugenmerk auf Brustkrebs, chronische Leukämien (CML, ALL) sowie Prostatakrebs gelegt wird (www.oncoty Die zentrale Frage ist, wie man verfügbare Daten über eine größere Population mit personalisierter Medizin komplementieren könnte. Die Antwort liegt genau in der geschilderten Herangehensweise im Design und der Entwicklung massiver Datenspeicherung, dem Datamining und effektiver webbasierter Abläufe [3], wobei entsprechend klinische Informationen und individuelle Reaktionen und Daten in das System rückgeführt werden müssen. Unserer Erfahrung nach ist heutzutage in der Wissenschaft die Hypothesenbildung getrieben von einer großen Datenmenge, deshalb sollte das Datenmanagement ein integraler Teil der Forschungsaktivitäten sein. Retrospektives Datenmanagement ist nicht nur mit viel Aufwand verbunden, sondern oftmals nicht möglich. Es muss für einen längeren Zeitraum eine Verbindlichkeit für das Datenmanagement geben, da der Aufwand für Infrastruktur und Personal nicht unerheblich sind. Iterative Zyklen zwischen Computeranalysen und Experimenten können nicht nur die Methoden verbessern und entsprechende Daten liefern, sondern ermöglichen auch die Beantwortung wissenschaftlicher Fragestellungen [5]. Biomolekulare Netzwerke als Beispiel für integrative Datenanalyse
Biomolekulare Netzwerke ermöglichen eine Integration von medizinischen Informationen. Es lässt sich damit, basierend auf genomweiten Daten, ein größeres Verständnis der Zusammenhänge der Krankheit gewinnen. Zum Beispiel ist es damit möglich, Faktoren, die einen großen Einfluss auf das Krebsgeschehen aufweisen, zu identifizieren, ersichtlich im erstellten Netzwerk, wo diese mit vielen anderen Faktoren verbunden sind. Eine Reihe von Ansätzen der Netzwerkmodellierung hat sich gerade bei Krebs als viel versprechend herausgestellt [6-8]. Der erste Schritt in der Modellierung von Netzwerken besteht normalerweise darin, ein Gen-Netzwerk zu bilden, dabei werden zwei Knoten (Gene) verbunden, sollte ihre Aktivität über eine Reihe von unterschiedlichen Tumorproben/Patienten (signifikant) ähnlich sein. Zusätzlich zur Genexpression kann eine Reihe anderer Ressourcen und experimenteller Daten herangezogen werden, um in das Netzwerk integriert zu werden und neue Einsichten zu gewinnen, die sonst in den komplexen Datensätzen verhüllt blieben. Im Speziellen eignen sich Protein-Protein-Interaktionen (Assoziationen) als komplementäre Datenquelle, aber auch Informationen über Punktmutationen im Genom oder regulatorische Interaktionen. Es können auch klinische Patientendaten wie die Prognose in das Netzwerk integriert werden. So können Tumorproben/Patienten, basierend auf der Aktivität eines Faktors (z.B. Gen), in 2 Gruppen geteilt werden, um zu bestimmen, ob ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Zeiträumen ohne ein Wiederauftreten der Krankheit besteht. Können Immunzellen Auskunft über Tumor und Prognose geben? Wir haben kürzlich biomolekulare Daten mit klinischen Daten bei Dickdarmkrebs integriert, um neue prognostische Biomarker zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurde eine Datenbank implementiert, die vorverarbeitete und normalisierte Daten (klinische Daten, Genexpression (qPCR), FACS-Daten zur Zellcharakterisierung und Daten von Gewebemikroarray-Untersuchungen) einer Kohorte von mehr als 1700 Patienten beinhaltet [9]. Die hohe Dimensionalität und Komplexität der Daten führten allerdings wahrlich zu einer Herausforderung in der Datenanalyse. Durch geeignete statistische (Überlebensanalyse) und bioinformatische Methoden (Netzwerkanalyse) konnten neue Hypothesen formuliert werden, z.B. dazu, dass ein Einfluss der Umgebung des Tumors (Tumormicroenvironment) auf den Tumor besteht. Und in der Tat konnte gezeigt werden, dass die Dichte und Lokalisierung von Immunzellen, die den Tumor umgeben und durch bestimmte Oberflächenmarker charakterisiert werden können, eine deutlich bessere Prognose für Dickdarmkrebs erlauben als die bis dahin verwendete Klassifizierungsmethode, beruhend auf Tumorhistopathologie [10]. Die nächste große Herausforderung wird darin bestehen, die biomolekularen Interaktionen zwischen Tumor- und Immunzellen besser zu charakterisieren. Die ultimative Frage aus bioinformatischer Sicht ist jedoch, ob durch ein mathematisches Modell, basierend auf Informationen über die Immunzellen in der Umgebung eines Tumors, das Tumorgeschehen (z.B. die Größe des Tumors) vorhergesagt werden kann. Es handelt sich dabei um ein mehrskaliges Problem, das heißt, dass das Modell mehrere Skalen umfassen muss (molekulare Interaktion in den Zellen und zwischen den Zellen, Anzahl, Lokalisierung unterschiedlichster Zelltypen und Gewebe innerhalb eines und zwischen mehreren Organen). Dabei ist nicht nur die räumliche, sondern auch die zeitliche Komponente zu berücksichtigen [11] (siehe Abb. 3).
zlatko.trajanoski@i-med.ac.at Abb. 1/2. Beispiel für ein biomolekulares Netzwerk und eine Heatmap für Genexpressionsprofile von Krebsproben Abb. 3 Simulation von Tumor-Immunzell-Interaktionen, anhand eines 2-dimensionalen Tumorwachstumsmodells dargestellt (Tumor ist magenta und Immunzellen (CD4 und CD8+ T-Zellen) sind grün gefärbt) Literatur
[1] Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell (2000) 100:57–70. |
L&M 5 / 2010Das komplette Heft zum kostenlosen Download finden Sie hier: zum Download Die Autoren:Weitere Artikel online lesenNewsSchnell und einfach die passende Trennsäule findenMit dem HPLC-Säulenkonfigurator unter www.analytics-shop.com können Sie stets die passende Säule für jedes Trennproblem finden. Dank innovativer Filtermöglichkeiten können Sie in Sekundenschnelle nach gewünschtem Durchmesser, Länge, Porengröße, Säulenbezeichnung u.v.m. selektieren. So erhalten Sie aus über 70.000 verschiedenen HPLC-Säulen das passende Ergebnis für Ihre Anwendung und können zwischen allen gängigen Herstellern wie Agilent, Waters, ThermoScientific, Merck, Sigma-Aldrich, Chiral, Macherey-Nagel u.v.a. wählen. Ergänzend stehen Ihnen die HPLC-Experten von Altmann Analytik beratend zur Seite – testen Sie jetzt den kostenlosen HPLC-Säulenkonfigurator!© Text und Bild: Altmann Analytik ZEISS stellt neue Stereomikroskope vorAufnahme, Dokumentation und Teilen von Ergebnissen mit ZEISS Stemi 305 und ZEISS Stemi 508ZEISS stellt zwei neue kompakte Greenough-Stereomikroskope für Ausbildung, Laborroutine und industrielle Inspektion vor: ZEISS Stemi 305 und ZEISS Stemi 508. Anwender sehen ihre Proben farbig, dreidimensional, kontrastreich sowie frei von Verzerrungen oder Farbsäumen. © Text und Bild: Carl Zeiss Microscopy GmbH |