Die Haut als Indikator des biologischen Alters

Nicht nur eine Frage der Kosmetik

von Prof. Dr. Fritz Boege

Der morgendliche Blick in den Spiegel zeigt Falten, ­Pigmentflecken, Säcke unter den Augen, erweiterte ­Äderchen. Das ist unschön. Ist es auch besorgnis­erregend? Wie steht es im Inneren? Sagt uns die Haut, wie stark der Körper insgesamt gealtert ist? Kirchenvater Augustinus (354–430) bezeichnete den menschlichen Körper als den Bruder Esel, der eine unsterbliche Seele mühsam ins ­Jenseits schleppt. Heute steht uns dieser Bruder Esel oftmals näher als das Jenseits. Wir wollen, dass unser Bruder Esel möglichst wenig Mühe hat und möglichst lange durchhält. Wir wollen erfolgreich altern.

Worin besteht erfolgreiches Altern?

Die genetische Grundlage bestimmt die maximale Lebensspanne und damit den Rahmen dessen, was bestenfalls möglich ist. Die Lebensführung entscheidet, wie dieser Rahmen genutzt wird. Wer schnell altert, hat ein hohes Risiko, gebrech­lich zu werden. Wer langsam altert, hat bessere Chancen, vorher eines zufälligen Todes aufgrund einer Infektion, eines Unfalls oder dergleichen zu sterben. Das nennen wir erfolgreich altern: Jung sterben, nachdem man lange gelebt hat (Abb.1).

Wie kann man erfolgreiches Altern fördern?

Wenn man die maximale Lebensspanne ver­längert, steigt die Wahrscheinlichkeit eines alterungs­unabhängigen Todes. Heute sterben in Deutschland weit mehr als die Hälfte der Menschen an Gebrechlichkeit oder altersassoziierten Erkrankungen. Bei vierfach längerer maximaler Lebens­spanne würden wohl fast alle Todesfälle alterungsunabhängige Ursachen haben. Wir würden dann alle jung und gesund sterben. Eine schöne Vision. Die technische Umsetzung würde umfangreiche Eingriffe in die genetische Basis des Menschen erfordern. Das liegt in sehr weiter Ferne. Was bereits heute möglich ist: die gezielte Verbesserung des Alterungserfolgs im genetisch vorgegebenen Rahmen. Dies ist einerseits durch körperliche Aktivität und sparsame Ernährung, andererseits durch eine gezielte pharmako­logische Intervention gegen alterungsrelevante Signal- und Stoffwechselwege möglich. Für den gezielten Einsatz antigeriatrischer Pharmaka (die es bereits gibt oder die gerade entwickelt werden), ist es allerdings notwendig festzu­stellen, wogegen interveniert werden muss, welche Signal- und Stoffwechselwege an der Beschleunigung des Alterungsprozesses im individuellen Fall tatsächlich beteiligt sind.

Organtypische Alterungsszenarien

Altern ist ein multifaktorieller Prozess, an dem viele Signal- und Stoffwechsel­wege beteiligt sind. Gruppierungen dieser molekularen Alterungsmechanis­men wirken in typischen Alterungsabläufen zusammen. Man bezeichnet solche Gruppen als Alterungsmerkmale (Hallmarks of Aging, Abb.2) [1]. Davon kennen wir wenigstens neun verschiedene, die in einzelnen Organen und Geweben zu sehr unterschiedlichen Alterungsszenarien kombiniert sind: Gewebe mit hohem Zellumsatz sind grundsätzlich anderen Alterungs­szenarien unterworfen als Organe mit geringem Zellumsatz, im Bewegungs­apparat laufen andere Alterungsprozesse ab als im Verdauungssystem usw. Dabei dominieren jeweils einige wenige Prozesse in einigen wenigen Geweben den Zustand des Gesamtorganismus und bedingen dessen biologisches Alter. Diese gilt es zu identifizieren, um dann gezielt dagegen vorzugehen. Dafür benötigt man jedoch eine differenzierte Diagnostik.

Diagnostik des biologischen Alters

Blut ist das klassische Probenmaterial der medizinischen Diagnostik. Tatsäch­lich zeigen fast alle gängigen im Blut erhobenen diagnostischen Parameter altersabhängige Veränderungen. Daneben kennt man reine Altersmarker, also Laborparameter, deren mittlere Wertlage über die gesamte Lebenspanne hinweg streng mit dem chronologischen Alter korreliert. Hierzu zählen bestimmte Signaturen der DNA-Methylierung, Asparagin/Aspartat-Isomere in langlebigen Plasmaproteinen und Veränderungen im Glykierungsmuster von Immunglobulinen. Solche Marker werden teilweise zu forensischen Zwecken eingesetzt, um z.B. das Berentungsdatum von anatolischen Gast­arbeitern festzusetzen, deren Geburtsdatum unbekannt ist. Es ist jedoch fraglich ob das Blut als Transportmedium mit hohem Durchsatz und kurzer Komponentenhalbwertszeit geeignet ist, Divergenzen von biologischem und chronologischem Alter aufzudecken und die zugrundeliegenden ­Alterungsprozesse abzubilden, die in langlebigen Zell- und Organsys­temen ablaufen. Streng genommen müsste eine solche Diagnostik in den betroffenen Organen selbst erfolgen, was jedoch nicht praktikabel ist. Es ist somit notwendig, ein geeignetes Indikatororgan nebst entsprechendem Probenmaterial für eine standardisierte Diagnostik des biologischen Alterungszustandes zu finden. Dieses Indikatororgan sollte die wesentlichen organbezogenen Alterungsszenarien repräsentieren. Das daraus abgeleitete Probenmaterial sollte in der medizinischen Regelversorgung handhabbar sein. Die Haut ist das einzige Organ, das allen diesen Anforderungen genügen kann.

Die Haut als Indikatororgan

Die Haut ist als Grenzflächenorgan ein wesentlicher Austragungsort der Auseinandersetzung des Körpers mit altmachenden Umwelteinflüssen und schon deshalb als Indikatororgan dieser Auseinandersetzung prädestiniert. Die Haut besitzt klar voneinander abgegrenzt ein proliferatives Kompartiment (die Epidermis) und ein non-proliferatives Kompartiment (die Dermis), und kann somit als Stellvertretermodell dieser beiden grundlegenden ­Gewebetypen und ihrer typischen Alterungsprozesse dienen (Abb.3). Die Haut ist das einzige Organ, bei dem der biologische Alterungszustand mit nichtinvasiven Methoden (Inspektion, physikalische Messungen) feststellt werden kann. Die Haut ist neben dem Blut das einzige Organ, dem mit vertretbarem Aufwand und Risiko im gesunden Menschen eine Biopsie entnommen werden kann. Aus Hautbiopsien können standardisierte primäre Gewebekulturen abgeleitet werden, in denen der Alterungszustand von Zellfunktionen beobachtet werden kann.

Nichtinvasive Diagnostik der biologischen Alterung

Wir sind darauf geeicht, das biologische Alter eines Menschen intuitiv zu erfassen. Hierfür verwenden wir in erster Linie visuelle Informationen über Körperhaltung und -beweglichkeit sowie den Zustand der Haut und ihrer Anhangsorgane. In der Dermatologie wurde mit dem SKINEXA^®-SCORE ein systematisches und präzises Werkzeug der visuellen Beurteilung des Hautalters etabliert, das den Status verschiedener Hautalterungsprozesse unterscheidet und dabei genetische und ethnische Unterschiede der Hauttypen berücksichtigt [2]. Mithilfe des SKINEXA-SCOREs kann eine beschleunigte Hautalterung aufgrund verschiedener umwelttoxischer Einflüsse erfasst werden und es gibt erste Hinweise, dass sich daraus Vorhersagen über den Alterungszustand anderer Organsysteme (Gehirn, Niere, Skelettmuskel) ableiten lassen, in denen ähnliche molekulare Alterungsprozesse ablaufen wie in der Haut. Ein weiterer, nichtinvasiv objektivierbarer Surrogat-Parameter des biologischen Alters ist die Autofluoreszenz der Haut, die aufgrund der Modifikation des dermalen Bindegewebes mit Glukosederivaten (sogenannten advanced glycosylation endproducts) mit zunehmen­dem Alter ansteigt (Abb.4). Dies korreliert ­stringent mit der Anreicherung von advanced glycosylation endproducts im Bindegewebe der Gefäßwände und erlaubt eine belastbare Vorhersage über die altersabhängige Gefäßversteifung, die ansonsten mit aufwendigen Doppler­untersuchungen der Pulswellenlaufgeschwindig­keit bestimmt wird [3]. Man geht davon aus, dass der Anstieg der Autofluoreszenz der Haut auch mit der Anreicherung von advanced glycosylation endproducts in anderen Bindegewebskompartimenten korreliert und deshalb auch Vorhersagen über den Alterungsprozess z.B. des Bewegungsapparates ermöglichen würde. Dies wurde jedoch noch nicht untersucht. Auch eine systematische Verknüpfung von SKINEXA-SCORE und Hautautofluoreszenz wurde noch nicht evaluiert.

Hauthistologische Marker der biologischen Alterung

Die Hautalterung ist durch eine Reihe charakteristischer histologischer Veränderungen gekennzeichnet: Abflachung der Epidermis, Verlust und Unordnung des dermalen Bindegewebes, vermehrte Gefäßeinsprossung, Abbau des sub­dermalen Fettgewebes, Zunahme entzündlicher Infiltrate. Einige dieser Veränderungen sind typisch für die durch Sonnenlicht angetriebene Komponente der Hautalterung, andere treten auch in gealterter Haut auf, die üblicherweise vor Licht geschützt ist. Ähnliche histologische Veränderungen treten auch in anderen gealter­ten Geweben auf. So findet in vielen stationären (nicht proliferierenden) Geweben mit dem Alter eine zunehmende Entzündungsreaktion mit Ein­sprossung von Gefäßen, vermehrter Freisetzung von Entzündungshormonen und Einwanderung von Entzündungszellen statt. Man nennt das InflammAging. Es steht zu vermuten dass die Ausprägung von histologischen Kennzeichen des InflammAging in lichtgeschützen Hautarealen mit dem Status dieses Alterungsprozesses in ­anderen Organen korreliert. Dies wurde jedoch noch nicht systematisch untersucht. Ein weiteres Kennzeichen der Alterung stationärer Gewebe ist die Anhäufung von DNS-Schadensmarken (phosphoryliertes Histon, yH2AX) und die chronische Aktivierung von DNS-Schadensreportern, die den Zellzyklus anhalten (p21/WAF1/CIP und p16INK4A). Dadurch wird zwar eine maligne Entartung der geschädigten Zellen verhindert, aber gleichzeitig ein irreversibler, quasi untoter Zustand erzeugt, den man zelluläre Seneszenz nennt. Es konnte nachgewiesen werden, dass seneszente Zellen die Alterung verschiedener Gewebe (Gehirn, Herz/Kreislaufsystem, Skelettmuskel) antreiben können, und man beobachtet eine Anreicherung der o.g. Seneszenzmarker in der Haut alter Menschen. Es liegt nahe zu ver­muten, dass der Hautbefund mit dem Altersprozess in den inneren Organen und Geweben korreliert. Dies wurde jedoch noch nicht direkt untersucht.

Ex-vivo-Analyse des Status von Alterungsprozessen in primären Hautzellen

Viele Alterungsmerkmale und molekulare Alterungsmechanismen lassen sich nicht durch einen histologischen Schnappschuss fassen. Es handelt sich um diskrete quantitative Änderungen von zell­biologischen Funktionen, z.B. im Energiestoffwechsel, in der Nährstofferkennung und -verwertung, in der zirkadianen Regulation, in der Homöostase und Qualitätskontrolle von Prote­inen oder in der Zell-Zell-Kommunikation. Solche diskreten Veränderungen können nur durch Funktionsmessung im Zellkulturmodell erfasst werden. Das wichtigste Arbeitspferd in der Aufklärung solcher altersassoziierter Veränderung von Zellfunktionen war über viele Jahrzehnte der dermale Fibroblast, der in standardisierten Verfahren aus Hautbiopsaten isoliert und in Kultur gehalten werden kann, ohne dass dafür eine maligne Transformierung notwendig ist (das nennt man Primärkultur). Bereits 1961 entdeckte Hayflick [4], dass diese Zellen in der Kultur spontan altern und schließlich aufhören, sich zu teilen, was 50 Jahre später auf die replikative Verkürzung der Chromosomenenden (Telomere) zurückgeführt wurde (unter anderem dafür erhielten Blackburn, Greider und Szostak 2009 den Nobelpreis für Physiologie). Auch viele andere Alterungsmerkmale lassen sich an in vitro gealterten dermalen Fibroblasten nachweisen. Nur einige wenige dieser Alterungsmerkmale findet man auch in dermalen Fibroblasten aus der Haut alter Menschen wieder, die in vivo gealtert sind und nach nur kurzer Primärkultur ex vivo analysiert werden [5]. Diese Altersmerkmale der Fibroblastenalterung ex vivo sind wahrschein­lich ein wichtiger prognostischer Parameter für den Stand vergleichbare Alterungsprozesse in inneren Organen und Geweben. So zeigen Fibro­blasten aus der Haut 60- bis 70-jähriger Menschen eine markante Störung des Energiestoffwechsels und der Mitochondrienfunktion (Abb.5) [6], die auch in der Skelettmuskulatur wesentlich älterer Menschen auftritt und dort Muskelschwäche (Sarkopenie) auslöst, was schließlich in Immobilität und Gebrechlichkeit mündet. Es liegt nahe zu vermuten, dass die Störung im Energiestoffwechsel der Hautfibroblasten der vergleichbaren Störung in den Muskeln vorausläuft, diese vorhersagen und somit eine präventive Interven­tion gegen den Muskeldefekt begründen kann.

Schlussbemerkung

In den kommenden Jahren und Jahrzehnten wird eine gezielte medizinische Prävention und Intervention dafür sorgen können, dass wir erfolgreicher altern. Voraussetzung ist eine differenzierte Diagnostik des multifaktoriellen und heterogenen Alterungsgeschehens in den für die Alterssyndrome relevanten Organen und Geweben. Diese Diagnostik wird nicht allein auf konventioneller Analytik von Blutproben basieren können, weil sich im peripheren Blut das biologische Alter nicht zuverlässig abbildet. Es gibt eine Reihe von Hinweisen, dass die Hautalterung Vorhersagen über wesentliche Facetten des globalen biologischen Alters erlaubt. Die dafür notwendige Diagnostik setzt sich aus nichtinvasiven Messungen, histologischen Analysen und Ex-vivo-Zellmodellen zusammen. Diese Untersuchungen sind von Aufwand und Risiko her grundsätzlich für eine präventive Anwendung am gesunden Menschen geeignet.

Literatur
[1] Lopez-Otin, C. et al. (2013) The hallmarks of aging, Cell 153(6), 1194–1217
[2] Vierkotter, A. et al. (2009) The SCINEXA: a novel, validated score to simultaneously assess and differentiate between intrinsic and extrinsic skin ageing, J. Dermatol. Sci. 53(3), 207–211
[3] Hofmann, B. et al. (2013) Advanced glycation end product associated skin autofluorescence: a mirror of vascular function?, Exp. Gerontol. 48(1), 38–44
[4] Hayflick, L. & Moorhead, P.S. (1961) The serial cultivation of human diploid cell strains, Exp Cell Res. 25, 585–621
[5] Tigges, J. et al. (2014) The hallmarks of fibroblast ageing, Mech Ageing Dev. 138, 26–44
[6] Kalfalah, F. et al. (2014) Inadequate mito-biogenesis in primary dermal fibroblasts from old humans is associated with impairment of PGC1A-independent stimulation. Exp. Gerontol. 56, 59–68

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