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Die Wechselwirkung synthetischer Cyclopeptide mit anorganischen Anionen ähnelt der Erkennung von Anionen durch ihre natürlichen Bindungspartner

Die Wechselwirkung synthetischer Cyclopeptide mit anorganischen Anionen ähnelt der Erkennung von Anionen durch ihre natürlichen Bindungspartner

Der Natur abgeschaut

Wie wir Menschen können sich auch Moleküle gegenseitig ­erkennen, anstelle von Sinnen verwenden sie dazu aber ihre drei­dimensionale Struktur und ihre elektronischen ­Eigenschaften. Hochmolekulare Biomoleküle haben ­solche molekulare Erkennungsvorgänge perfek­tioniert. Die Entwicklung niedermolekularer ­Verbindungen mit analogen Eigenschaften kann auf den zugrunde liegenden ­Prinzipien aufbauen.

Molekulare Erkennung in Wasser

Passen zwei Moleküle wie Puzzleteile zusammen und üben ihre funktionelle Gruppen an den Kontaktstellen anziehende Wechselwirkungen aus, können sie in einem Gemisch zueinan­derfinden und aneinander binden. Auf diesem Prinzip der molekularen Erkennung basiert die Mehrheit aller biochemischen Prozesse. Darüber hinaus sind heutzutage zahllose synthetische Ver­bindungen bekannt, die geeignete Bindungs­partner selektiv erkennen können. In diesen synthetischen Systemen wird der größere Bindungspartner typischerweise als Rezeptor und der kleinere als Substrat bezeichnet. Die Stärke ihrer Wechselwirkungen hängt von verschiedenen Parametern ab, wobei auch das Lösungsmittel einen entscheidenden Einfluss ausübt. Dabei ist Wasser ein Medium, das trotz seiner Bedeutung für alle Lebensvorgänge die molekulare Erkennung auf den ersten Blick eher erschwert als erleichtert.

So liegen molekularen Erkennungsphänomenen mehrheitlich elektrostatische Wechselwirkungen zugrunde. Mit steigender Polarität der Umgebung werden diese jedoch zunehmend schwächer und bei Wasser mit seiner Permittivität von ca. 80 ist dieser Effekt besonders ausgeprägt. Weiter­hin sind Wassermoleküle starke Wasserstoff­brückendonatoren und Wasserstoffbrückenakzeptoren, wodurch sie Ionen oder die polaren funktionellen Gruppen organischer Moleküle effizient hydratisieren. Bei Wechselwirkung zweier Bindungspartner müssen die in den jeweiligen Hydrathüllen gebundenen Was­ser­mole­küle freigesetzt werden. Entsprechend wird die eigentliche Wechselwirkungsenthalpie um den mit der Dehydratisierung verbundenen Enthalpiebetrag reduziert. Allerdings führt die Freisetzung von Wassermolekülen, insbesondere die aus den Hydrathüllen unpolarer Moleküle oder Molekülteile, häufig zur Zunahme der Entropie des Gesamtsystems und in Einzelfällen zu einem enthalpischen Gewinn, wodurch Wechsel­wirkungen in Wasser begünstigt werden. Diese sogenannten hydrophoben Wechselwirkungen erklären z.B. die Unlöslichkeit unpolarer organischer Verbindungen in Wasser oder die Bildung von Micellen bzw. Lipiddoppelschichten aus ge­eigneten Amphiphilen. Sie sind ein charakteristisches Merkmal für das Medium Wasser und für eine Reihe von Erkennungsphänomenen in Wasser verantwortlich, jedoch sind sie nicht leicht vorherzusagen oder zu kontrollieren [1].

Die Natur zeigt, dass eine effiziente molekulare Erkennung in Wasser trotz der erwähnten Schwierigkeiten möglich ist. Bei der Entwicklung von in Wasser wirksamen künstlichen Rezep­toren kann es daher hilfreich sein, sich an den Bindungsmechanismen natürlicher Systeme zu orientieren. Wegen der Komplexität natürlicher Systeme ist dies allerdings nicht einfach. So sind viele Biomoleküle hochmolekular und die Substraterkennung beruht auf einem komplexen Wechselspiel intermolekularer und intramolekularer Effekte mit zusätzlichen Beiträgen von Lösungsmittelmolekülen. Allerdings ist auffällig, dass die aktiven Zentren von Proteinen oft vom umgebenden Lösungsmittel abgeschirmt sind und der eigentliche Bindungsvorgang daher in einer Umgebung stattfindet, die weniger polar ist als die in Wasser. Weiterhin sind inter- oder intramolekulare Wechselwirkungen in Wasser häufig mit der Aggregation unpolarer Molekülbereiche der Bindungspartner verbunden, was die Bedeutung hydrophober Wechselwirkungen für die molekulare Erkennung unterstreicht.

Auch wenn man also Prinzipien identifizieren kann, die eine molekulare Erkennung in Wasser ermöglichen, stellt sich die Frage, ob die struktu­relle Komplexität natürlicher Systeme am Ende nicht ein entscheidender Faktor für deren hohe Bindungseffizienz und -selektivität ist. Die Beispiele der Cyclodextrine und neuerdings auch der Cucurbiturile zeigen allerdings, dass auch niedermolekulare makrocyclische Verbindungen z.T. ähnlich stark mit geeigneten Substraten in Wasser wechselwirken können wie hochmolekulare Biomoleküle (Abb.1) [1,2]. Damit ist die molekulare Erkennung in Wasser keineswegs die alleinige Domäne natürlicher Systeme und die Entwicklung künstlicher Rezeptoren, die in Wasser wirksam sind, wird zu einem interessanten, wenn auch anspruchsvollen Ziel.


Abb.1 Beispiele für niedermolekulare makrocyclische Wirtverbindungen, die in Wasser wirksam sind. Unter den Lewis-Strukturen aller drei Verbindungen sind zur Verdeutlichung ihrer dreidimensionalen Strukturen auch die jeweiligen Kalottenmodelle gezeigt. Bei dem Cyclodextrin und Cucurbituril erfolgt die Substratbindung im Inneren der makrocyclischen Hohlräume, während das Cyclopeptid 1 Anionen durch Bildung von Wasserstoffbrücken zu den Peptid-NH-Gruppen bindet.

Erkennung von Anionen mit neutralen Cyclopeptiden

Vor einigen Jahren zeigten wir, dass das cyclische Hexapeptid 1 mit alternierendem L-Prolin und 6-Aminopicolinsäureuntereinheiten in 80% Wasser-Methanol-Gemischen sehr effizient an Halogenid- oder Sulfationen bindet (Abb.1) [3]. Aus verschiedenen Gründen war dieses Ergebnis überraschend.

Zunächst handelt es sich bei Cyclopeptid 1 um eine neutrale Verbindung, die an Anionen auf den ersten Blick nur mithilfe von Wasserstoffbrücken zu den NH-Gruppen entlang des Rings binden kann. Diese Wasserstoffbrückenbindungen wurden NMR-spektroskopisch nachgewiesen. Allerdings ist nicht zu erwarten, dass sie in wässriger Umgebung besonders stark sind. Tatsächlich geht die Anionenaffinität neutraler Rezeptoren mit Amidbindungen typischerweise schon bei einem Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch von unter 25% völlig verloren. Wasserstoffbrücken alleine können die Anionenaffinität des Cyclopeptids daher sicher nicht erklären, zumal Untersuchungen in weniger kompetitiver Lösungsmitteln zeigten, dass die intrinsische An­ionenaffinität von 1 nicht besonders hoch ist. So wurde für den Tosylatkomplex des Cyclopeptids in DMSO eine nur mäßig hohe Stabilitätskonstante von 4500 M–1 bestimmt.

Weiterhin muss berücksichtigt werden, dass Anionen aufgrund ihrer hohen Hydratationsenthalpien in Wasser keine leicht zu bindenden Sub­strate darstellen. Substrate von Cyclodextrinen oder Cucurbiturilen, z.B. neutrale organische Moleküle oder organische quaternäre Ammoniumionen, sind weniger gut hydratisiert, wodurch sie recht leicht desolvatisiert werden können. Die Desolvatation kleiner Halogenidionen oder des zweifach geladenen Sulfations ist im Vergleich dazu deutlich schwieriger, wenn auch in Wasser-Methanol-Gemischen nicht so schwierig wie in reinem Wasser. Interessanterweise ist die Sulfatbindung von 1 in 50% Wasser/Methanol trotz des für die Anionendesolvatisierung aufzuwenden­den Enthalpiebetrags exotherm. Dies zeigt, dass die frei werdende Komplexbildungsenthalpie die für das Sulfation benötigte Desolvatisierungsenthalpie überkompensiert und belegt die Effizienz der Wechselwirkungen zwischen 1 und dem An­ion. Entscheidende Hinweise auf die Gründe für die Anionenaffinität von Cyclopeptid 1 in wässriger Umgebung lieferte die Kristallstruktur seines Iodidkomplexes (Abb.2) [3].

Danach kommt es bei der Anionenbindung in wässriger Umgebung zur Bildung eines Sandwichkomplexes, in dem zwei Cyclopeptidringe ein Iodidanion umschließen. Beide Ringe greifen wie Zahnräder ineinan­der und schirmen das Anion von der Umgebung ab. Darüber hinaus sind alle sechs NH-Gruppen der Cyclopeptiduntereinheiten ins Innere des Hohl­raums gerichtet und erlauben so eine direkte Wechselwirkung mit dem Anion. Nach NMR-spek­troskopischen und massenspektrometrischen Befunden ist die Situation bei Anionenbindung in Lösung analog. Dieser Bindungs­modus vereinigt demnach Prinzipien, die auch natürliche Systeme, z.B. Proteine, für die Bindung von Anionen ausnutzen. So findet die Anionenerkennung in einem vom umgebenden Lösungs­mittel abgeschirmten Hohlraum statt. Dadurch werden intermolekulare Wechselwirkungen ver­stärkt. Zusätzlich sind nach der Komplexbildung hydrophobe Molekülbereiche des Cyclopeptids, insbesondere die Oberflächen der Prolinringe, nicht mehr exponiert, sondern im Inneren der Komplexstruktur verborgen, was auf eine Beteiligung hydrophober Wechselwirkungen an der Anionenbindung hindeutet. Für die Bedeutung dieser Wechselwirkungen existieren mehrere ex­perimentelle Hinweise. Zum einen ist die An­ionen­bindung von 1 entropisch begünstigt; eine typische thermodynamische Signatur für eine Beteiligung hydrophober Wechselwirkungen an der Komplexbildung [4].

Weiterhin verläuft die Komplexbildung hoch kooperativ, d.h., die Gleichgewichtskonstante des ersten Bindungsschritts, also der Bildung des 1:1-Komplexes aus 1 und Anion, ist wesentlich kleiner als die Gleichgewichtskonstante, die die Bildung des 2:1-Komplexes aus dem 1:1-Komplex beschreibt [5]. Hieraus kann man schließen, dass intermolekulare Wechselwirkungen zwischen den beiden Cyclopeptidringen im Sandwichkomplex einen hohen Anteil an dessen Gesamtstabilität haben und diese nicht allein die intrinsische Anionenaffinität des Cyclopeptids widerspiegelt. Schließlich wird die Bildung des Sandwichkomplexes nur in protischen wässrigen Lösungsmitteln beo­bachtet, in denen hydrophobe Wechselwirkun­gen wirksam sind, während in DMSO nur 1:1-Komplexe gebildet werden [6]. Die unterschiedlichen Komplexzusammensetzungen in ver­schiedenen Lösungsmitteln erklärten, warum man vom Verhalten von 1 in DMSO nicht auf das Verhalten in wässriger Umgebung schließen kann.


Abb.2 Kristallstrukturen des Iodidkomplexes von 1 (links) und des Sulfatkomplexes von Bis(cyclopeptid) 3 (Mitte) sowie berechnete Struktur des Sulfatkomplexes von 6 (rechts). Zur besseren Übersicht wurden in allen Strukturen die an Kohlenstoffatome gebundenen Protonen weggelassen. Wasserstoffbrücken sind durch gestrichelte rote Linien gekennzeichnet. Im Iodidkomplex von 1 befindet sich das Iodidanion im Inneren eines Hohlraums, der durch Zusammenlagerung zweier Cyclopeptidringe gebildet wird. Dort wechselwirkt es mit den in den Hohlraum zeigenden NH-Gruppen. Die beiden Cyclopeptidringe greifen wie Zahnräder ineinander, wobei die hydrophoben Oberflächen der Prolinringe in enge räumliche Nähe gelangen. Die Struktur des Sulfatkomplexes von 3 ist analog aufgebaut. Man erkennt den zusätzlichen Linker zwischen den beiden Cyclopeptidringen. Außerdem ist ersichtlich, dass das Sulfation über Wasserstoffbrücken mit den NH-Gruppen der Cyclopeptidringe wechselwirkt. In der berechneten Struktur des Sulfatkomplexes von 6 erfolgt die Wechselwirkung des Sulfations ebenfalls über Wasserstoff­brücken zu den Peptid-NH-Gruppen. Zusätzlich falten die drei ß-Alaninreste um das gebundene Anion herum und bilden Wasserstoffbrücken untereinander sowie zum Anion, wodurch der Komplex stabilisiert wird.

Ausgehend von der Grundstruktur des mono­cyclischen Cyclopeptids 1 synthetisierten wir im weiteren Verlauf der Arbeiten Bis(cyclopeptide), z.B. 2 und 3, in denen zwei Cyclopeptidringe über Linker kovalent miteinander verbunden sind (Abb.3) [4, 6]. Dabei wurden die Linker so gewählt, dass sie die gleichzeitige Bindung der beiden Cyclopeptid­untereinheiten an Anionen nicht verhindern. Die Kristallstruktur des Sulfatkomplexes von 3 belegte die Einlagerung des Anions zwischen die beiden Rezeptorhälften bei Komplexbildung (Abb.2) [6]. Die Cyclopeptidringe sind in diesem Komplex ähnlich angeordnet wie die im Iodidkomplex von 1 und für die intermolekularen Wechselwirkungen sind sieben Wasserstoff­brücken zwischen den Sauerstoffatomen des An­ions und den Peptid-NH-Gruppen verantwortlich. Bindungsstudien zei­gten, dass die Bildung dieser 1:1-Komplexe aufgrund des Chelateffektes effizienter erfolgt als die Bildung der 2:1-Komplexe durch 1 [4]. So wurden schon bei einfach verbrückten Bis(cyclopeptiden) Bindungskons­tanten log Ka der jeweiligen Sulfatkomplexe von bis zu 6,8 beobachtet (entspricht einer mikro­molaren Affinität). Bei einem Bis(cyclopeptid) mit zwei Linkern zwischen den beiden Cyclopeptid­einheiten erreichten die Bindungskons­tanten ­sogar log Ka-Werte von bis zu 8,7 (fast nano­molare Affinität) [7]. Allerdings mussten die ent­sprechenden Bindungsstudien aufgrund der ge­ringeren Wasserlöslichkeit dieser Bis(cyclopeptide) im Vergleich zu 1 in Wasser-Methanol- oder Wasser-Acetonitrilgemischen mit 50–70% der orga­nischen Komponente durchgeführt werden. Auch wenn derzeit keine anderen neutralen Rezeptoren bekannt sind, die Sulfationen in ähnlich kompetitiven Lösungsmitteln mit vergleichbarer Effizienz binden, stellte sich die Frage, ob die Anionen­affinität der Bis(cyclopeptide) in Gemischen mit höherem Wasseranteil, idealer­weise in reinem Wasser, erhalten bleibt.


Abb.3 Lewis-Strukturen der Cyclopeptide 2 bis 6. Bei den Verbindungen 2 und 3 handelt es sich um Bis(cyclopeptide), in denen zwei Einheiten des Cyclopeptids 1 über Linker unterschiedlicher Struktur miteinander verbrückt sind. Bis(cyclopeptid) 4 ist analog zu 2 aufgebaut, es enthält aber zusätzliche Triethylenglycolgruppen an den aromatischen Cyclopeptiduntereinheiten zur Erhöhung der Wasser­löslichkeit. Cyclopeptid 5 ist ein Analogon von 1 mit Hydroxyprolin anstelle von Prolinuntereinheiten. Auch 6 enthält substituierte Prolineinheiten, wobei sich die peripheren Substituenten von ß-Alanin ableiten. Die endständigen Aminogruppen von 6 sind bei pH 7 protoniert, sodass diese Verbindung wasserlöslich ist.

Dementsprechend wurde Bis(cyclopeptid) 4 synthetisiert, das Triethylenglycolreste als solubi­lisierende Gruppen an den sechs aromatischen Untereinheiten enthält (Abb.3) [8]. Diese Substituenten erlaubten es, die Anionenaffinität von 4 in Methanol-Wasser-Gemischen mit bis zu 95% Wasser zu bestimmen. Da sie von der Anionenbindungsstelle des Bis(cyclopeptids) wegweisen, beeinflussen sie die Bindungseigenschaften nicht. So ist die Sulfat- und Iodidaffinität von 2 und 4 in 50% Wasser/Methanol praktisch ununterscheid­bar. Bindungsstudien in 95% Wasser/Methanol belegten, dass 4 auch in dieser hochkompetitiven Umgebung noch eine signifikante Anionen­affinität besitzt. Dabei ist in diesem Lösungs­mittelgemisch die Iodidaffinität mit einem log Ka von 4,0 leicht höher als die Sulfataffinität (log Ka=3,7), während in Lösungsmittelgemischen mit höherem Methanolgehalt stets das Sulfation stärker gebunden wird. Diese Umkehr in der Bindungsselektivität wurde auf die stärkere Hydratisierung von Sulfat im Vergleich zu Iodid in Lösungsmittelgemischen mit einem hohen Wasseranteil zurückgeführt. Die Untersuchungen zeigten also klar, dass mithilfe von Rezeptoren, die Prinzipien natürlicher Systeme in der Anionen­erkennung ausnutzen, eine wirksame Anionen­bindung auch in fast 100% Wasser und in Abwesenheit starker Wechselwirkungsarten wie Coulomb-Wechselwirkung möglich ist. In welchem Umfang die Anionenaffinität in Wasser erhalten bleibt, müssen zukünftige Studien mit noch besser wasserlöslichen Rezeptoren zeigen.

Erkennung von Anionen mit kationischen Cyclopeptiden

Zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von Cyclopeptid 1 synthetisierten wir auch das Analogon 5, das Hydroxyprolin- anstelle von Prolin­ein­heiten enthält (Abb.3) [5]. Tatsächlich ist 5 in Wasser löslich, allerdings bildet es keine 2:1-Komplexe mit Anionen wie 1. Gründe hierfür sind, dass die OH-Gruppen in den Hydroxyprolineinheiten von 5 die Bildung eines Sand­wichkomplexes aus sterischen Gründen be­hindern. Zudem sind die Hydroxyprolineinheiten in 5 polarer als die Prolineinheiten in 1. Die Hydroxygruppen in 5 erschweren also die Cyclopeptiddesolvatation und schwächen dadurch intermolekulare hydrophobe Wechsel­wirkungen zwischen zwei Cyclopeptidringen. Jedoch bindet Cyclopeptid 5 durchaus an An­ionen, und dies sogar in 100% Wasser, die Wechselwirkung ist aber sehr schwach. So beträgt die Bindungskonstante des Sulfatkomplexes von 5 in Wasser beispielsweise 50 M–1. Offensicht­lich ist die Bildung von Sandwichkom­plexen also vorteilhaft für die Anionenbindung dieser Cyclopeptide aber nicht essenziell und Anionen können auch gebunden werden, wenn diese nicht völlig von der Umgebung abgeschirmt werden. Ausgehend von diesem Befund wurden die Bindungseigenschaften von 5 durch Positionierung geeigneter Substituenten um die Anionenbindungsstelle des Cyclopeptids verbessert (Abb.3) [9]. In diesem Zusammenhang wurde Cyclopeptid 6 mit drei ß-Alanineinheiten in der Peripherie synthetisiert. Dieses Triamin liegt bei pH 7 überwiegend in dreifach protonierter Form vor und ist dadurch wasserlöslich. Die positiven Ladungen an den Ammoniumgruppen verstärken außerdem die Wechselwirkung des Cyclopeptids mit Anionen. Besonders stark bindet 6 wiederum an Sulfa­t­ionen, was höchstwahrscheinlich darauf zurück­zuführen ist, dass die drei Substituenten in 6 das an das Cyclopeptid gebundene Sulfation vollständig umschließen können und der gebildete Komplex durch ein Netzwerk von Wasserstoffbrücken stabi­lisiert wird (Abb.2). Besonders interessant ist in diesem Zusammenhang, dass Sulfat­ionen selektiv sogar in Phosphatpuffer, also in Gegenwart eines großen Überschusses anderer tetraedrischer Anionen, gebunden werden. Dies ist auf die unterschiedlichen Basizitäten von Sulfat- und Phosphat­ionen zurückzuführen: Während Sulfationen bei pH 7 vollständig deprotoniert vorliegen, sind Phosphationen bei diesem pH-Wert einfach bzw. zweifach protoniert. Die Sauerstoffatome von Sulfationen fungieren also alle als Wasserstoffbrückenakzeptoren, wodurch dieses Anion besonders stark von Rezeptoren gebunden wird, welche wie 6 lediglich Wasser­stoffbrücken­donatoren als Bindungsstellen enthalten. Phosphationen enthalten dagegen bei pH 7 protonierte Sauerstoffatome und damit selbst Wasserstoff- brückendonatoren. Aufgrund dessen sind repulsive Wechselwirkungen mit den Wasserstoffbrückendonatoren in Rezeptor 6 nicht vermeidbar und die Bindung wird geschwächt. Auf analogen Prinzipien beruhen die Bindungsselektivitäten des sulfatbindenden und phosphat­bindenden Proteins. So enthält das sulfatbindende Protein im aktiven ­Zentrum ausschließlich Wasserstoffbrückendonatoren, während sich im aktiven Zentrum des phosphatbindenden Proteins ein Wasserstoffbrückenakzeptor befindet, der mit dem Proton eines Hydrogenphosphat­ions wechselwirkt. Auch bezüglich der Bindungsselektivität finden sich also Analogien zwischen den von uns entwickelten Cyclopeptiden und natürlichen Systemen.

Schluss

Die Ergebnisse dieser Arbeiten zeigen damit klar, dass unter Ausnutzung von Strategien aus der Natur selbst schwierig zu bindende Substrate wie stark hydratisierte anorganische Anionen von niedermolekularen Rezeptoren in Wasser effizient gebunden werden können. Dabei sind Cyclopeptide keineswegs die einzigen Systeme, die diesbezüglich vielversprechende Eigenschaften besitzen. Inzwischen wurden verschiedene Klassen von in Wasser wirksamen synthetischen Rezeptoren entwickelt, wodurch das Forschungsgebiet, das sich mit molekularer Erkennung in Wasser beschäftigt, momentan einen großen Aufschwung erlebt [10]. Diese Arbeiten führen einerseits zu einem besseren Verständnis der Prinzipien der molekularen Erkennung insbesondere im Hinblick auf die Eigenschaften des Mediums Wasser. Andererseits haben sie eine praktische Relevanz. Beispielsweise können aufgrund der Bedeutung anionischer Spezies in der Biochemie – etwa Phosphate und Phosphatester – sowie Carboxylate, aber auch aufgrund der Umweltrelevanz und Toxizität einiger anorganischer Anionen (Nitrat, Phosphat, Arsenat, Cyanid) synthetische Rezeptoren, die diese Anionen in wässriger Umgebung erkennen, binden und gegebenenfalls detektieren können, interessante Einsatzgebiete in der medizinischen Diagnostik oder Umweltanalytik finden. Aktuelle Arbeiten in dieser Richtung sind vielversprechend.

Literatur
[1] Biedermann, F. et al. (2014) Angew. Chem. 126, 11338–11352
[2] Cao, L. et al. (2014) Angew. Chem. 126, 1006–1011
[3] Kubik, S. et al. (2001) Angew. Chem. 113, 2722–2725
[4] Kubik, S. et al. (2002) J. Am. Chem. Soc. 124, 12752–12760
[5] Kubik, S. & Goddard, R. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 5127–5132
[6] Rodriguez-Docampo, Z. et al. (2006) J. Am. Chem. Soc. 128, 11206–11210
[7] Rodriguez-Docampo, Z. et al. (2011) Chem. Commun. 47, 9798–9800
[8] Sommer, F. & Kubik S. (2014) Org. Biomol. Chem. 12, 8851–8860
[9] Schaly, A. et al. (2013) Org. Lett. 15, 6238–6241
[10] Kataev, E. A. & Müller, C. (2014) Tetrahedron 70, 137–167

Bild: © istockphoto.com|Spiderstock

L&M 4 / 2015

Diese Artikel wurden veröffentlicht in Ausgabe L&M 4 / 2015.
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