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Osteoimmunologie - Neue Ansätze zur Therapie der rheumatoiden Arthritis & Co

von Prof. Dr. Wolfgang Sipos, Martina Rauner

Rheumatoide Arthritis und Osteoporose sind Leiden, die die Menschheit quälen. Neue Untersuchungen am Gebiet der Osteoimmunologie können uns helfen, diesen Erkrankungen wirksam zu begegnen.

Immunvermittelte Knochen- und Gelenkserkrankungen

Immunvermittelte Knochen- und Gelenkserkrankungen sind in der menschlichen Bevölkerung weit verbreitet und auch von ökonomischen Interesse. Die Bekannteste unter diesen ist die rheumatoide Arthritis (RA), eine Erkrankung, die die betroffenen Menschen in ihrer Lebensqualitätmassiv einschränkt. Die RA wird den Autoimmunerkrankungen zugeordnet– auch wenn über das/die auslösende(n) Autoantigen(e) derzeit noch spekuliert wird. Die, im Falle der RA offensichtliche, Verknüpfung von Knochen- und Immunsystem wird in einerrelativ jungen wissenschaftlichen Disziplin, der Osteoimmunologie, untersucht. Die Osteoimmunologie ist somit ein Teilbereich der Immunologie als auch der Rheumatologie und hat auch Bedeutung für andere internistische (und zahnmedizinische) Disziplinen, wie die Onkologie und die Infektionsmedizin. So kennt man mittlerweile die grundlegenden molekularbiologischen Zusammenhänge für die Ausbildung von osteoporotischen und osteolytischenVeränderungen des Skelettes von Patienten mit beispielsweise Multiplem Myelom oder einer Infektion mit dem HIV. Für eine weitere, sehr populäre Erkrankung, die postmenopausale Osteoporose, werden übrigens auch immunpathologische Phänomene als Ko-Ätiologiediskutiert.

Auf der Suche nach neuen Therapieformen

Wollen wir uns nun den Schlüsselmechanismen der Osteoimmunologie zuwenden, die die Differenzierung und das Wachstum von knochenbildenden Osteoblasten und knochenresorbierenden Osteoklasten (Abb. 1) regulieren. Begonnen hatte die Aufklärung der relevanten Mediatoren1997–1998 mit der Identifikation des osteoklastogenesehemmenden Proteins Osteoprotegerin(OPG). In relativ kurzer Zeit wurde in Folge die Grundstruktur des osteoklastogeneseregulierenden Zytokinapparates aufgezeigt: RANKL (receptoractivator of NF-B ligand), ein Zytokin aus der Tumornekrosefaktor (TNF)-Familie, welches von einer Vielzahl von Zellen, vor allem aber Osteoblasten und weißen Blutzellen (Leukozyten) gebildet wird, aktiviert Osteoklastenvorläuferzellen über Bindung an seinen Rezeptor, RANK, und führt auch zur Reifung von Osteoklasten.
Als sein natürlicher Gegenspieler dient OPG, welches einen löslichen Rezeptor, und somit ein solubles Pendant zu RANK, darstellt und die Bindung von RANKL an RANK inhibiert. Nun ist dieses RANKL/RANK/OPG- System in das gesamte Zytokinsystem eingebettet, was bedeutet, dass die zytokinproduzierenden Zellen, vornehmlich die Leukozyten, über das von ihnen produzierte Zytokinmuster die Bildung von Osteoklasten fördern oder hemmenkönnen. Demnach unterscheidet man osteoklastogenetische und anti-osteoklastogenetische Zytokine. Hier finden sich schon die ersten, zum Teil bereits in der Praxis verwendeten oder in ihrer Zulassung unmittelbar bevorstehenden, neuen Angriffspunkte bei der Behandlungrheumatischer Erkrankungen. Dabei handelt es sich meist um Antikörper, die gegenosteoklastogenetische Zytokine gerichtet sind, wie bereits gebräuchliche anti-TNF-ΑAntikörper. Während diese Herangehensweise die Osteoklastogenese indirekt hemmt, aber somit auch die vielfältigen systemischen Interaktionen des Immunsystems mit anderen Zielzellen(negativ) beeinflußt, ist man in einem nächsten Schritt dazu übergegangen, die Osteoklastogenese gezielt durch Denosumab®, einen RANKL-neutralisierenden Antikörper, zu inhibieren (Abb. 2, modifiziert nach Sipos et al. (2008), Curr. Med.Chem. 15, 127–136). Derzeit wird die knochenpräservierende Wirkung von Denosumab® in klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauenuntersucht. Abbildung 2 gibt des Weiteren einen Überblick über neuartige, in vitro funktionierende, aber noch nicht in vivo getestete Möglichkeiten, direkt in die osteoklastenspezifischen Signaltransduktionswege hemmend einzugreifen.

Das Schweinemodell führt weiter

Bevor getestete Substanzen in der Klinik Verwendung finden, müssen sie an geeigneten Tiermodellen erprobt werden. Gängig sind hierfür Nagermodelle. Da die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde(FDA) neben den Nagermodellen auch die Verwendung von Großtiermodellen bei der präklinischen Testung von Kandidatensubstanzen vorschreibt, haben wir uns die Etablierung des Schweinemodells für diese Fragestellungen zum Ziel gemacht. Wir konnten unter anderem zeigen, dass RANKL auch imporcinen Modell in vitro eine osteoklastogenetische Wirkung hat. Ebenso regulieren periphere mononukleäre Leukozyten, im Speziellen CD4+-T-Zellen, ähnlich wie beim Menschen die Osteoklastogenese hoch. Derzeit erarbeiten wir ein porcinesIn-vivo-Modell zur postmenopausalen Osteoporose der Frau, welches den Vorteil hat, daß die biomechanischen Verhältnisse des Knochenapparates im Vergleich zum Nager denen des Menschen ähnlicher sind. Inwieweit das Schweinemodell dem humanen System auch in Bezug auf die osteoimmunologischen Gegebenheiten ähnelt, wird die Studie zeigen – wir sind gespannt.

Wolfgang.Sipos@vu-wien.ac.at

Foto: © Prof. Dr. Wolfgang Sipos