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Wen trifft im Alter die Demenz?

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) erklären nur einen Teil der Heritabilität demenzieller Erkrankungen und verwandter Phänotypen

Mit der Erhöhung der Lebenserwartung steigt in den westlichen Ländern die Häufigkeit der Demenz dramatisch an. Die Entwicklung effizienter Maßnahmen zur Vorbeugung und Therapie der Demenz zählt daher zu den wichtigsten Herausforderungen der Medizin im 21. Jahrhundert. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Demenzentstehung und die Entwicklung neuer Biomarker, um die Diagnose im frühen Stadium stellen zu können, sind vorrangige Ziele der Forschung. Genetisch-epidemiologische Studien spielen dabei eine wichtige Rolle. Ihr primäres Ziel ist es, Sequenzvarianten im menschlichen Genom zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für Demenz einhergehen. Vor allem genomweite Assoziationsstudien (GWAS) waren in den letzten Jahren erfolgreich. Ihre Stärke besteht im hypothesenfreien („unbiased“) Ansatz, der es ihnen ermöglicht, über das gesamte Genom solche Varianten aufzuspüren. Die Identifikation von neuen Sequenzvarianten soll zur Entdeckung neuer Gene und molekularer Mechanismen als mögliche Targets für Prävention und Therapie der Demenz führen.

Epidemiologie der Demenz

Die Anzahl der Demenzpatienten in Österreich beträgt um die 100.000, in den nächsten 30 Jahren soll ihre Anzahl auf 260.000 ansteigen. In Deutschland sind es gegenwärtig etwa 1,5 Mio. Demenzkranke, bis 2050 werden es um die 3 Mio. sein. Die häufigsten Demenzformen sind Alzheimer Demenz (AD) (60–80%), vaskuläre Demenz (VaD) (10–25%) und Lewy-Body-Demenz (LBD) (7–25%). Gemischte Formen mit vaskulären und neurodegenerativen Komponenten sind häufig. Die endgültige Diagnose erfolgt anhand von histopathologischen Untersuchungen. Die typischen Befunde sind senile Plaques, die extrazelluläre Ablagerungen von Amyloidspaltprodukten (Aß) enthalten, und die intrazelluläre Akkumulation von phosphoryliertem Tau (microtubule-associated protein) in den Neuronen. Vaskuläre Veränderungen in AD betreffen häufig die kleinen Gefäße des Gehirns (Mikroangiopathie). Mikroangiopathie ist aber auch eine häufige Beobachtung bei normaler Gehirnalterung bzw. bei bestimmten Formen der VaD. Der progressive kognitive Abbau bei Demenz führt in wenigen Jahren zur Pflege­bedürftigkeit und zum Tod der Patienten. Die körperlichen, finanziellen und sozialen Belas­tungen für Patienten, Angehörige und die Gesellschaft sind hoch. So werden laut „World Alzheimer Report 2010: The Global Economic Impact of Dementia“ etwa 1% des Bruttoinlandsproduktes weltweit für die Betreuung von AD-Patienten verwendet.

Die Entwicklung der Demenz beginnt Jahre wenn nicht Jahrzehnte, bevor die klinische Diag­nose gestellt wird (Abb.1). In der ersten Phase wirken genetische Prädisposition und Umwelt bzw. lifestylebedingte Risikofaktoren auf das Gehirn ein, seine Struktur und Funktion scheinen aber intakt zu sein. In der zweiten, präklinischen Phase treten erste subtile funktionelle und strukturelle Veränderungen auf, die allerdings nur mit anspruchsvollen kognitiven Tests bzw. mit MRT nachweisbar sind. Erst in der dritten Phase kann die klinische Diagnose der Demenz anhand diagnostischer Kriterien gestellt werden. Es herrscht Konsens darüber, dass die Behandlung schon in der präklinischen Phase erfolgen soll, also noch vor dem Auf­treten irreversibler Gehirnschäden (Verlust von Synapsen und Neuronen). Dazu müssen Patien­ten mit präklinischer Demenz von denen, die alters­bedingte kognitive Einschränkung zeigen, unterschieden werden. Hierfür werden neue Bio­marker an MRT bzw. im Serum und Liquor herangezogen, wobei die Kombination mehrerer solcher Marker empfohlen wird. Zu den empfohlenen Biomarkern für AD gehören 1) erniedrigtes Amyloid-ß- und erhöhtes Tau- und Phosphotau-Protein im Liquor,2) temporaler und/oder parietaler Hypometabolismus in FDG-PET und SPECT,3) Retention spezifischer Amyloid-PET-Tracer im Gehirn sowie 4) temporomesiale Atrophie in der MRT.


Phasen der Demenzentwicklung

Etablierte genetische Faktoren

Obwohl monogenetische, frühe Formen (Manifestation vor dem 65. Lebensjahr) der AD bekannt sind, zeigen die meisten (>95%) der Erkrankungen keine klassischen Vererbungsmuster nach Mendel. Die Häufigkeit dieser sporadischen Formen liegt in der Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen bei rund 1% und nimmt dann mit dem Alter stark zu. So sind schon 40% der über 90-Jährigen von AD betroffen. Bei den monogenetischen, autosomal dominant vererbten Formen wurden Anfang der 90er-Jahre in drei Genen (APP-amyloid precursor protein, PSEN1 und PSEN2-presenilin 1 und 2, die Bestandteile der y-Sekretasen sind) kausale Mutationen nachgewiesen. Alle drei Gene spielen im Amyloidstoffwechsel eine entscheidende Rolle und unterstützen dadurch die Amyloid-Kaskade-Hypothese der AD, ­wonach die Bildung und Ablagerung von Amyloid- spaltprodukten und ihre Aggregate im Gehirn das zentrale Ereignis der Pathogenese darstellen.

Die Bedeutung genetischer Faktoren bei den sporadischen Formen kann durch den sogenannten Heritabilitätsindex geschätzt werden. Dieser gibt an, welcher Anteil der phäno­typischen Variabilität in der Bevölkerung, in diesem Fall die Suszeptibilität zur Demenz, durch genetische Varianz erklärbar ist. AD mit seiner hohen Heritabilität von 50–70% gehört zu den multifaktoriellen Erkrankungen, bei der sowohl genetische als auch Umweltfaktoren in Inter­aktion miteinander zur Manifestation führen. Neben dem Alter sind das weibliche Geschlecht, niedrige Schulbildung, das Rauchen, Hypertonie und Diabetes mellitus die wichtigsten Risikofaktoren für Demenz. In letzter Zeit gibt es auch immer mehr Hinweise dafür, dass Bewegung und kardiorespiratorische Fitness protektiv wirken könnten.

Der stärkste und häufigste (Allel-Frequenz um 14%) genetische Risikofaktor für sporadische AD ist das APOE4-Allel. Das APOE-Gen codiert für das Apolipoprotein E, ein Choleste­rintransportprotein im Blut und im Gehirn. Bei Europäern erhöht APOE4 das Risiko, an AD zu erkranken, auf das 2- bis 4-Fache bei Hetero­zygoten und auf das 10- bis 15-Fache bei Homozygoten, bezogen auf Homozygoten als das häufigste (Allel-Frequenz um 79%) APOE3-Allel. Über mehr als 90% der APOE4-Träger entwickeln AD in ihrem Leben,. verglichen mit rund 20% der Nichtträger. Auch das durchschnittliche Alter bei der Manifestation der AD verschiebt sich bei ihnen von 84 Jahren auf 68. Die Assoziation ist stärker (Odds Ratio(OR)=30) bei Asia­ten und schwächer (OR=5) bei Afrikanern als bei Europäern. Das APOE4-Allel spielt nicht nur bei AD, sondern auch bei VaD, LDB und bei etlichen anderen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle. In der normalen Bevölkerung ist es mit einem rascheren kognitiven Abbau, vor allem in der Gedächtnisdomäne, und mit Altern im Allgemeinen assoziiert. Wichtigerweise sind aber rund ein Drittel der AD Patienten negativ auf das APOE4-Allel, somit ist APOE4 kein unbedingt notwendiger Faktor bei der Pathogenese. Interessanterweise gibt es Befunde dafür, dass in jungen Jahren APOE4 sogar mit besseren kognitiven Leistungen assoziiert sein könnte, was für eine antagonistische pleiotrope Wirkung (nützlich in der Entwicklung, schädlich bei der Alterung des Gehirns) spricht.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)

Genetisch-epidemiologische Studien werden mit zwei unterschiedlichen Ansätzen durchgeführt. 1) Hypothese-basierte Studien untersuchen Sequenzvarianten (in erster Linie derzeit single nucleotide polymorphism, SNPs) in Kandidatengenen oder -regionen im Genom, die durch vorangegangene Studien aufgezeigt worden sind, während 2) Hypothesen-freie oder Genom-weite Studien untersuchen Sequenz­varianten über das gesamte Genom in Bezug auf die Krankheit. In den letzten Jahren haben die GWAS ihr Potenzial, neue, oft unerwartete mögliche Mechanismen im Hintergrund multifaktorieller Erkrankungen aufzuzeigen, bewiesen. Ihre Stärke besteht nicht nur im Hypothesen-freien Zugang zur Information, sondern auch in der Einführung und Einhaltung von Kriterien zur Durchführung und Veröffentlichung genetisch-epidemiologischer Studien. Strikte Kriterien im Hinblick auf die Stichprobengröße bzw. statistische Power und die ­Replikation der Befunde in unabhängigen Kohorten förderten die Bildung internationaler Konsortien wie CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium; www.chargeconsortium.com/), I-GAP (International Genomics of Alzheimer‘s Project) oder ISGC (International Stroke Genetics Consortium;http://www.strokegenetics.org/) auf diesem Gebiet. Diese Konsortien wurden oft von etablierten populationsbasierenden Kohorten mit genomweiten SNP-Daten und hervorragend phänotypisierten Studienteilnehmern initiiert.

Viele der partizipierenden Kohorten ver­fügen daher über standardisiert erfasste longitudinale Daten zur Gehirnfunktion und -struktur bei Älteren, die über Jahre/Jahrzehnte vor der Manifestation einer Demenz gesammelt worden sind. Diese Daten eröffnen auch die Möglichkeit, genetische Varianten in Bezug auf subklinische Veränderungen des Gehirns zu untersuchen. Die Zusammenarbeit im Rahmen der Konsortien wurde von Anfang an transparent geregelt. Um die personenbezogenen genomischen Daten der Teilnehmerinnen zu schützen, werden die GWAS in den jeweiligen Kohorten nach einem vorab abgestimmten Analyseplan durchgeführt und nur die Ergebnisse zwischen den Zentren geteilt, um Metaanalysen durchführen zu können. Die streng geregelte Datenanalyse mit mehrstufigen Qualitätskontrollen bis zur Metaanalyse trägt zusätzlich zur Validität der Ergebnisse der GWAS-Studien bei. Ein weiterer positiver Aspekt liegt in der Harmonisierung der Phänotypen. Die oft unterschiedliche Erfassung kognitiver Leistungen (bedingt zum Teil auch durch die Sprache) und Vermessung von Gehirnstrukturen und Läsionen an MRT in den verschiedenen Kohorten schränken die Möglichkeiten, die Daten gemeinsam effizient zu analysieren, allerdings noch immer allzu oft ein.

GWAS-Studien haben über 20 genomische Loci in den vergangenen Jahren bei AD identifiziert. Diese Loci sind in oder in der Nähe von Genen wie BIN1, CR1, CLU, (PICALM), CD33, EPHA1, MS4A4/MS4A6, ABCA7, CD2AP, SORL1, HLA-DRB5/DRB1, PTK2B, SLC24A4-RIN3, INPP5D, MEF2C, NME8, ZCWPW1, CELF1, FERMT2, CASS4, und TRIP4 zu finden. Der Effekt der einzelnen SNPs auf das AD-Risiko ist relativ gering (OR 1.1–1.3), somit haben diese Resultate keine direkte diagnostische Relevanz. Die GWAS-Hits-assoziierten Gene sind besonders häufig am Lipidstoffwechsel, an der Immunabwehr und Endozytose beteiligt und weisen so auf diese Mechanismen als mögliche therapeutische Targets hin.

Trotz ihrer Erfolge haben GWAS-Studien nur einen Teil der Heri­tabilität demenzieller Erkrankungen und verwandter Phänotypen klären können. Ein Grund dafür ist, dass GWAS-Studien mit Genotypdaten, die mittels Mikroarrays erfasst worden sind, durchgeführt werden. Somit können nur häufige SNPs (seltenere Allele-Frequenz >1–0,5% in der Bevölkerung) untersucht werden.

Die genetische Architektur der AD ist aber komplex. Laut Schätzungen erklären APOE-Varianten 6%, die signifikant bekannte GWAS-Hits rund 8% und alle GWAS SNPs insgesamt um die 33% der phänotypischen Varianz. Dies bedeutet, dass mit einer weiteren Erhöhung der Stichprobengröße GWAS-Studien noch zusätzliche 25% der Varianz aufklären könnten. Der Großteil der „missing Heritabilität“ wird aber durch GWAS nicht gelöst. Immer häufiger werden daher Genotypdaten durch Next-Generation-Sequenzierung (NGS) generiert. NGS erweitert das Spektrum der untersuchbaren Sequenzvarianten und kann auch sehr seltene bis zu individuellen Varianten detektieren. Erste Erfolge NGS-basierter Studien sind die Identifikation von seltenen Hochrisikovarianten in TREM2- und PLD3-Genen. Eine weitere wichtige Entwicklung inGWAS-Studien ist die Untersuchung subklinischer bzw. altersassoziierte Veränderungen des Gehirns. Hier werden kognitive Leistungen in Domänen wie Gedächtnis oder exekutive Funktionen, aber auch durch MRT detektierbare und messbare (mikro)strukturelle Veränderungen im Gehirn erfasst. Zahlreiche solche GWAS-Studien wurden seit 2008 von großen Konsortien wie NeuroCHARGE oder ENIGMA veröffentlicht und tragen gerade zum besseren Verständnis der Prozesse der Gehirnalterung und Demenzentwicklung in der präklinischen Phase bei.

Literatur
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[7] Joshi PK. et al (2015) Nature 523, 459–462

Bild: © istockphoto.com | bobbieo

L&M 9 / 2015

Diese Artikel wurden veröffentlicht in Ausgabe L&M 9 / 2015.
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