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Welche Rolle spielt die Epigenetik?

Welche Rolle spielt die Epigenetik?

Krebsprävention und Ernährung

Entgiftung, Entzündungshemmung, Radikalfänger, Antioxidanzien, antihormonelle Wirkung, ­Zellwachstumshemmung, programmierter Zelltod – all das sind Begriffe, die in den letzten drei Jahrzehnten mit der Prävention von Krebs durch Arzneimittel oder Ernährungsfaktoren in Verbindung gebracht wurden. Seit ca. zehn Jahren ist ein neues Themengebiet in den Fokus ­gerückt: die Epigenetik.

Das Forschungsgebiet der Epigenetik beschäftigt sich mit vererbbaren Einflüssen auf die Gen­expression, die unabhängig von Änderungen in der DNA-Sequenz auftreten. Epigenetische ­Mechanismen spielen eine wesent­liche Rolle bei der Embryonalentwicklung, der gewebe­spezifischen Expression von Genen oder der Gedächtnisleistung, um nur ein paar Beispiele zu nennen, und ermöglichen die Anpassung an Veränderungen in der Umwelt. Störungen dieser Prozesse tragen zur Alterung und Ent­stehung (chronischer) Erkrankungen bei, unter anderem auch zur Krebsentstehung. Im Wesentlichen sind es drei Mechanismen, die die Genexpres­sion epigenetisch steuern (Abb.1): Bei der Histon­modifizierung wird durch das Anheften kleiner chemischer Methyl- oder Acetylgruppen an His­tone (Proteine im Zellkern, um die die DNA gewunden ist) die Verpackung der Erbsubstanz im Zellkern beeinflusst sowie reguliert, ob ein Gen gut oder schlecht abgelesen werden kann. Auch die DNA kann methyliert werden – tritt dies in normalerweise nicht methylierten ­Promoter-Kontroll-Regionen auf, wird die Expression des Gens abgeschaltet. Nicht kodierende (micro) RNAs, von denen in den letzten Jahren über 2.500 identifiziert wurden, regulieren jeweils vermutlich mehrere hundert Gene und haben eine eher modulierende Funktion. Sie beein­flussen die Translation von Messenger-RNA ­(mRNA) in Proteine, weil sie entweder die mRNA-­Stabilität beeinflussen oder durch Bindung an 3’-­untranslatierte Regionen der mRNAs die Proteinsynthese blockieren.


Abb.1 Überblick über die Regulation der Genexpression durch epigenetische Mechanismen. Histon-Modifizierungen, DNA-Methylierung und nicht kodierende (micro) RNAs stellen Angriffspunkte für ­Naturstoffe aus der Ernährung dar.

Naturstoffe schalten Gene an

Der erste bahnbrechende Hinweis, demzufolge Naturstoffe und Ernährungsfaktoren einen Einfluss auf epigenetische Mechanismen haben ­können, kam im Jahr 2003 aus den USA. Forscher der Rutgers Universität beschrieben, dass ein Inhaltsstoff aus Grünem Tee DNA-Methyltrans­ferasen (DNMTs) hemmt und damit das Abschalten von Tumor-Supressorgenen im Labor­versuch verhindern konnte. DNMTs sind die Proteine, die die chemischen Schalter an die DNA heften und dadurch für Transkriptions­faktoren weniger gut zugänglich machen. Diesem ersten Bericht folgte eine Vielzahl weiterer Studien, in denen über die methylierungshemmende Wirkung von Naturstoffen berichtet wurden, unter anderem von Polyphenolen aus Apfelsaft, Kaffee, Sojabohnen und Curry, Selen, schwefelhal­tigen Inhaltsstoffen aus Zwiebeln, Knoblauch und Kohlgemüsen, sowie Vitaminen (Abb.2). In Zellkulturexperimenten konnte gezeigt werden, dass die Nahrungsinhaltsstoffe Promotermethylierung verhinderten und damit eine Vielzahl von Genen wieder angeschaltet werden konnten, die während der Krebsentstehung stillgelegt werden. Diese Gene spielen eine wichtige Rolle in Entgiftungsprozessen, in der DNA-­Reparatur und in Zelldifferenzierungsprozessen und beeinflussen das unkontrollierte Zellwachs­tum über die Regulation des Zellzyklus und der Induktion von Apoptose. Aus heutiger Sicht muss man allerdings einräumen, dass vermutlich aufgrund der verwendeten Methoden zum Nachweis der Methylierungs­veränderungen das Hemmpotenzial einiger Substanzen überschätzt ­wurde und die Ergebnisse früher Untersuch­ungen mit heutigen quantitativen Methoden zum Teil nicht reproduziert werden können. Außer­dem waren die meisten Studien reine Labor­versuche und so konzipiert, dass nur ­einige wenige DNA-Regionen analysiert wurden, sodass ein genomweiter Überblick zum Einfluss der Substanzen auf die DNA-Methylierung fehlt.

Informationen zum Einfluss von Ernährungsfaktoren auf das Methylierungsmuster im Tiermodell oder in humanen Pilotstudien gibt es nur ­wenige. Eine Ausnahme bilden die Untersuchungen von Gary Stoner von der Ohio State University (USA), der seit über 20 Jahren die krebs­hemmende Wirkung von Schwarzen Himbeeren (Rubus occidentalis) unter­sucht, einer vor allem in den USA verbreiteten und beliebten ­Himbeersorte. In einer Studie mit Darmkrebs­patienten, die täglich für bis zu neun Wochen 45g gefriergetrocknete Schwarze Himbeeren aßen, wurden stillgelegte Inhibitorproteine des Wnt-Signalwegs, der häufig während der Darmkrebsentstehung gestört und dauerhaft aktiviert ist, wieder angeschaltet und damit das Zellwachs­tum verlangsamt. Diese Befunde konnten in ­Nagermodellen für genetisch oder chemisch indu­zierte ulzerative Colitis bestätigt werden. Die Wirkung wurde den Anthozyan-Farbstoffen zugeschrieben, die auch in anderen blauen und roten Früchten wie Blau­beeren, Kirschen oder Trauben vorkommen.


Abb.2 Hemmung von krebsassoziierter DNA-Methylierung. Inhaltsstoffe aus Nahrungsbestandteilen, Vitamine und Spurenelemente wie Selen hemmen in Zellkulturexperimenten die Aktivität oder Expression von DNA-Methyltransferasen. Dadurch werden stillgelegte Gene mit wichtigen Funktionen in zellulären Prozessen wie der Entgiftung, Zellwachstumskontrolle oder DNA-Reparatur reaktiviert und tragen zur Krebsprävention bei.

Gebremste Entzündungsreaktionen

Im Jahr 2004 zeigten Forscher vom Linus Pauling Institut in Oregon (USA) zum ersten Mal, dass ein Stoffwechselprodukt des Brokkoliinhaltsstoffes Sulforaphan die Aktivität von Histon-Deacetylasen hemmt. Diese Proteine sind dafür verantwortlich, Acetylgruppen von Histonen zu entfernen. Dadurch konnten wichtige Proteine, die den Zellzyklus und den programmierten Zelltod steuern, reaktiviert und das Wachstum von Krebszellen im Reagenzglas, aber auch in Tumormodellen in Nagern unterdrückt werden. Ähnlich wie Sulforaphan wirken auch Knob­lauchinhaltsstoffe und die kurzkettige Fettsäure Butyrat, die im Darm in hohen Konzentrationen durch die bakterielle Fermentation von Ballaststoffen entsteht. Andererseits hemmt eine Reihe von Substanzen – u.a. Curcumin aus Curry, Anacardsäure aus Cashewkernen, Delphinidin aus Granatapfel und Catechine aus Grünem Tee – die Histon-Acetyltransferase P300. P300 ist ein Enzym, das Acetylgruppen auf Histone, aber auch auf Nicht-Histonproteine wie das Tumorsuppressorprotein P53, den Androgen-Rezeptor oder den Trans­kriptionsfaktor NF-kB überträgt. Dadurch konnte das hormonvermittelte Wachstum z.B. von Prostatakrebszellen und Entzün-dungsreak­tionen gebremst werden.

miRNAs als Biomarker

microRNAs (miRNAs), kleine, nicht kodierende RNA-Moleküle, beein­flussen die Stabilität oder Ablesbarkeit der Boten-mRNA und regulieren damit die Translation in Proteine. Da sie sehr stabil sind und in Blut oder Urin nachgewiesen werden können, wird daneben auch ihre Eignung als Biomarker für das Entstehen oder den Verlauf von Erkrankungen untersucht. Manche miRNAs werden während der Krebsentstehung in Tumorgenen verstärkt exprimiert. Diese ­OncomiRs, zum Beispiel miR21, hemmen Tumor­suppressorgene, fördern das Tumorwachstum und hemmen die Apoptose. Andererseits werden häufig Tumorsupressor-miRNAs wie let7 oder miR200 während der Krebsentstehung abgeschaltet. Dadurch werden das Wandern von Krebszellen und die Bildung von Metastasen, aber auch die Entstehung von Therapieresis­ten­zen gefördert. Eine Forschergruppe der Wayne State University in USA zeigte in einer Reihe von Zellkultur­experimenten, dass Curcumin, vor allem aber auch eine chemisch modifizierte Form von Curcumin, die Expression dieser miRNAs normalisieren und dadurch diesen Prozessen entgegenwirken konnte (Abb.3).


Abb.3 Einfluss von Curcumin auf microRNAs. Curcumin und ein synthetisches Curcumin-Derivat hemmen Onco-miRNAs und aktivieren Tumor-Suppressor-miRNAs. Dadurch wird in vitro und im Tiermodell zum einen das Zellwachstum reduziert, zum anderen werden Gene unterdrückt, die an der Ausbildung von Therapieresistenzen, der Migration von Krebszellen und der Metastasenbildung beteiligt sind.

Interessanterweise werden miRNAs auch durch Tabakrauch beeinflusst. In einer Studie der Universität in Genua (Italien) aus dem Jahr 2010 wurden Ratten für vier Wochen täglich T­abakrauch ausgesetzt. Die anschließende Untersuchung des Lungengewebes mittels Mikro­arrayanalysen ergab, dass in den tabakrauch­exponierten Tieren von 488 untersuchten miRNAs ungefähr 50% weniger stark exprimiert waren als in unbehandelten Tieren. In Tieren, die zuvor für drei Tage Brokkoli- oder Brunnenkresse­inhaltsstoffe oder chemische Substanzen verab­reicht bekamen, die die Entgiftung von Tabakrauchkarzinogenen fördern, konnte der Einfluss des Tabakrauchs auf die miRNAs vermindert werden.

Ausblick

Wie diese wenigen Beispiele zeigen, stellt die Nutri-Epigenetik, d.h der Einfluss von Nahrungs­bestandteilen auf epigenetische Mechanismen, eine spannende neue Forschungsrichtung in der Krebspräventionsforschung dar. Bisher sind die verfügbaren Daten meist auf Laborunter­suchungen beschränkt und es gibt nur wenige Humanstudien, die die funktionelle Relevanz von epigenetischen Mechanismen für die krebspräventive Wirksamkeit von Naturstoffen belegen. Zukünftige Studien müssen zeigen, wie man die gewonnenen Erkenntnisse zu Bedeutung von epigenetischen Aspekten für die Genregulation am besten für die Krebsprävention nutzen kann.

Literatur

Huang J., Plass C., Gerhauser C. (2011) Cancer ­chemoprevention by targeting the epigenome. Curr Drug Targets 12, 1925–1956
Gerhauser C. (2012) Cancer cell metabolism, epigenetics and the potential influence of dietary components – A perspective. Biomedical Research-India 23, 69–89
Gerhauser C. (2013a) Cancer chemoprevention and ­nutriepigenetics: state of the art and future challenges. Top Curr Chem 329, 73–132
Gerhauser C. (2013b) Epigenetic impact of dietary ­isothiocyanates in cancer chemoprevention. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 405–410
Gerhauser C. (2014 (in press)) Epigenetics, (poly) ­phenolics and cancer prevention.
In Recent Advances in Polyphenol Research, Vol. 4, Romani A., Quideau S. (eds).
Wiley-Blackwell, UK

Bild: © istockphoto.com| gmast3r, © panthermedia.net| Sebastian Kaulitzki

L&M 6 / 2014

Diese Artikel wurden veröffentlicht in Ausgabe L&M 6 / 2014.
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