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Chemische Ökologie und Verwendung als Pharmaka

Chemische Ökologie und Verwendung als Pharmaka

Wirkstoffe aus Insekten

Insekten und andere Arthropoden produzieren ­eine unglaubliche Zahl chemisch unterschiedlicher Naturstoffe [1]. Die chemischen Strukturen und die biologische Signifikanz dieser Verbindungen werden seit vielen ­Jahren von der chemischen Ökologie erforscht. Viele Substanzen haben ­eine Lockwirkung (Pheromone), warnen beispielsweise Beutetiere vor anwesenden Räubern (Kairomone) oder dienen einfach der eigenen Abwehr (Allomone, Abwehrstoffe, Gifte).

Am Lehrstuhl für Tierökologie II der Universität Bayreuth werden seit vielen Jahren vor allem der Abwehr dienende Wirkstoffe aus Insekten und anderen Arthropoden untersucht. Hierbei ist von Bedeutung, dass manche dieser Naturstoffe chemisch komplexere Strukturen aufweisen und in manchen Fällen sogar Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Wirkstoffe und Pharmaka für Menschen und Tiere darstellen. Wie anhand einiger Beispiele gezeigt wird, ­werden die Wirkstoffe oft vom Insekt selbst produziert, zum Teil werden Vorstufen auch aus Pflanzen oder anderen Tieren aufgenommen oder es kommen symbiontische Mikroorganismen als Wirkstoffproduzenten infrage.

Oxalsäure zur Abwehr

Viele Pilzmückenlarven (Mycetophilidae) leben in selbst hergestellten, aus Seide bestehenden Fäden, die z.T. mit Flüssigkeitströpfchen bedeckt sind. Manchmal finden sich diese extrem sauren (Abb.1), aus Oxalsäure bestehenden Flüssigkeitströpfchen auch im Kokon (Abb.2), der die Puppe umgibt. Die Tröpfchen dienen einerseits der Abwehr von Räubern, Pilzen oder Bakterien, andererseits ist bei manchen Pilz­mückenlarven bekannt, dass die extrem sauren Oxalsäuretröpfchen dazu dienen, kleine Beutetiere zu fangen und zu töten. Inwieweit die Oxalsäure aus Basidiomyceten der Nahrung ent­nommen bzw. von den Larven selbst hergestellt wird, muss weiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben [2]. Die giftige Oxalsäure wird als verdünnte, wässrige Zuckerlösung von Imkern zur Bekämpfung der Varroa-Milbe eingesetzt.


Abb.1 Pilzmückenlarve (Mycetophilidae) mit Oxalsäuretröpfchen


Abb.2 Pilzmückenpuppe (Mycetophilidae) mit Oxalsäuretröpfchen und rot gefärbten Universal­indikatorpapier

In Symbiose gegen Spinnen und Tumore

Besonders interessant ist das zu den kompli­ziertesten Insektengiften gehörende Pederin, welches von italienischen Forschern erstmals aus Kurzflügelkäfern der Gattung Paederus (Abb.3) isoliert wurde. Die Käferweibchen geben das auch für Säuger hautreizende Polyketid über die Eier an die Nachkommenschaft, d.h. Larven, Puppen und Imagines weiter (Abb.4) und schützen sich mit diesem Wirkstoff vor dem Fraß durch Spinnen, ihren ärgsten Feinden [2-4]. Pederin und einige Derivate werden allerdings nicht von den Käfern synthetisiert, sondern sind das Produkt symbiontischer Bakterien der Gattung Pseudomonas im Inneren der Käferweibchen. Kurz vor der Eiablage werden die Käferweibchen ihre Symbionten dazu veranlassen, Pederin und andere Polyketide zum Impräg­nieren der Eier zu produzieren. Gleichzeitig bedecken die Weibchen die Eioberfläche mit einem Symbiontenschleim (Abb.4), sodass auch die Nachkommen nach Fraß der Eischale und Aufnahme der Symbionten in der Lage sind, den Wirkstoff zu bilden [4].


Abb.3 Polyketid Pederin mit Antitumorwirkung aus bakteriellen Endosymbionten von Kurzflüglern der Gattung Paederus


Abb.4 Kreislauf des Pederins (rote Punkte) sowie der symbiontischen Pseudomonas-Bakterien (grün) in verschiedenen Entwicklungsstadien des Kurzflüglers Paederus spec. Schon geringe Mengen von Pederin in Eiern, Larven oder Käfern reichen für eine Deterrentwirkung auf Spinnen aus.

Bemerkenswert ist die Fähigkeit des die ­Proteinbiosynthese hemmenden Pederins, bestimmte Tumore im Wachstum zu hemmen [5]. Auch aus marinen Schwämmen, die ebenfalls über nahe verwandte symbiontische Bakterien wie Paederus verfügen, konnten ähnliche, das Tumorwachstum hemmende Verbindungen isoliert werden, sodass mittlerweile mehrere Dutzend Polyketide aus der Pederinfamilie exis­tieren. Auch konnte in den Paederus-Bakterien durch die Arbeitsgruppe von J. Piel (Zürich)
ein Gencluster einer Pederin-Polyketidsynthase identi­fiziert werden [6].

Universalgift und Droge

Ein weiteres Hämolymphgift ist das Terpenanhydrid Cantharidin, das in Ölkäfern (Meloidae) und Schenkelböcken (Oedemeridae) offenbar aus Vorstufen von den Käfern selbst hergestellt und bei Gefahr durch Reflexbluten abgegeben wird (Abb.5). Die hautreizende, das Urogenitalsystem des Menschen schädigende und zu schmerzhaften Erektionen führende Verbindung hemmt wie die in marinen Biotopen vorkommende Okadasäure die Proteinphosphatase 2A [1,3,7]. Das Universalgift dient manchen Insekten auch als Droge, wird dann begierig aufgenommen und per Kopula vom Männchen ins Weibchen und im Anschluss in die Eier transferiert [1,3,7]. Da Cantharidin und seine für Säuger inklusive Mensch weniger giftigen natürlichen und synthetischen Analoga verschiedene ­Tumorzelllinien des Menschen inhibieren, stellen gerade diese Terpene interessante Leitstruktur für die Pharmaforschung dar. Norcantharidin (Abb.5 Mitte rechts) wird beispielsweise in China in der Krebstherapie eingesetzt, denn es hemmt zahlreiche Tumorzelllinien und zeigt im Vergleich zum giftigen Cantharidin kaum Nebenwirkungen. Auch 5,6-Dehydrocantharidin (Abb.5 oben rechts) weist eine deutliche Antitumor­wirkung auf [5].


Abb.5 Giftiges Terpen Cantharidin (rechts unten) wird von gereiztem, auf dem Rücken liegenden Ölkäfer der Gattung Meloe zur Abwehr abgegeben. Das Phänomen heißt Reflexbluten. Zwei Analoga mit Antitumorwirkung und im Vergleich zu Cantharidin geringerer Säugertoxizität sind oben dargestellt.

Aus dem Darm des Rosenkäfers

Ebenfalls spannend ist die Geschichte einer neuartigen Naturstoffgruppe, die aus Darmbakterien (Actinomyces) des Rosenkäfers (Cetonia aurata) isolierten Cetoniacytone [5] (Abb. 6). Die Verbindungen, die durch die Zusammenarbeit von Bayreuther Entomologen, Tübinger Mikrobiologen (H.-P. Fiedler), Göttinger Chemikern (A. Zeeck) und der BASF Ludwigshafen isoliert werden konnten [8], wirken gegen Leber- und Brustzellkarzinome, aber auch gegen Arthrithis. Mittlerweile wurde 2009 das Genclus­ter isoliert, das für die Biosynthese der Cetoniacytone verantwortlich ist [9]. Erstaunlich ist, dass man nicht weiß, ob diese Verbindung nur in der Petrischale oder tatsächlich auch im Rosenkäferdarm produziert und dort verstoffwechselt wird.


Abb.6 Aus dem Enddarm des Rosenkäfers Cetonia aurata isolierter Actinomycetes-Stamm produziert neuartige Cetoniacytone, welche das Wachstum diverser Tumore hemmen.

Übers Wasser katapultiert

Vor mehreren Jahren wurde von Schildknecht in Heidelberg aus Kurzflüglerkäfern der Gattung Stenus neben diversen Terpenen (z.B. a-Pinen; 1,8-Cineol) mit Stenusin (Abb.7) ein chemisch ungewöhnliches tierisches Alkaloid isoliert [10]. In paarigen abdominalen Wehrdrüsen speichern die Kurzflügler ein kompliziertes Abwehrstoffgemisch, das vor allem gegen die natürlichen Gegenspieler, d.h. insbesondere Spinnentiere zum Einsatz kommt (Abb.7). Zusätzlich vermag Stenusin auf der Wasseroberfläche blitzartig einen monomole­kularen Film zu bilden, ein Vorgang, der als Spreitung bezeichnet wird. Die Spreitungsschwimmer der Gattung Stenus geben bei Reizung ein alkaloidhaltiges Tröpfchen auf die Wasseroberfläche. Die spreitenden Substanzen im Wehrsekret katapultieren die auf der Wasser­oberfläche laufenden Käfer (USA: „Jesus-Chris­tus-Käfer“) wie eine Rakete in bestimmte Richtungen. Für die Spreitungsschwimmer stellt dies ein ungewöhnliches Fluchtverhalten dar. In Zusammenarbeit mit Bayreuther Chemikern (K.-H. Seifert) sind mittlerweile zahlreiche neuartige Derivate dieses Käferalkaloids aufgeklärt worden, darüber hinaus wurde deren Biosynthese untersucht [10].


Abb.7 Kurzflüglerkäfer der Gattung Stenus besitzt abdominale, zum Teil ausstülpbare Wehrdrüsen, die das giftige Spreitungsalkaloid Stenusin enthalten.

Literatur
[1] Dettner, K. (2007) Entomologie heute 19, 3–28
[2] Dettner, K. (2014) Toxins, Defensive Compounds
and Drugs from Insects. In: Insect Molecular Biology and Ecology (K. H. Hoffmann, ed.), CRC Press,
Boca Raton: 39?–93
[3] Dettner, K., Peters, W. (2010) Lehrbuch der Entomologie, Spektrum Verlag/Elsevier Heidelberg
[4] Kador, M., Horn, M. A. & Dettner, K. (2011)
FEMS Microbiology Letters 319, 73?–81
[5] Dettner, K. (2011) Potential Pharmaceuticals
from Insects and Their Co-Occurring Microorganisms. In: “Insect Biotechnology, Series: Biologically-Inspired Systems”, (A. Vilcinskas; ed.), Springer, Dordrecht,
Vol. 2, 95?–119
[6] Piel, J. (2002) PNAS 99, 14002?–14007
[7] Dettner, K. (1997) Ecological studies 130, 337–377
[8] Schlörke, O. et al. (2002)
The Journal of Antibiotics Vol. 55, 635?–642
[9] Wu, X., Flatt, P. M., Xu, H. & Mahmud, T (2009) ChemBiochem 10, 304?–314
[10] Schierling, A. et al. (2013) Chemoecology, 23, 45?–57
[11] Dettner, K. (2014) Chemical Ecology and Biochemistry of Dytiscidae. In: Ecology, Systematics, and the Natural History of Predaceous Diving Beetles (Coleoptera: ­Dytiscidae), (D. A. Yee, ed.), Springer, 235?–306

Bild: © istockphoto.com| nechaev-kon, defun

L&M 10 / 2014

Diese Artikel wurden veröffentlicht in Ausgabe L&M 10 / 2014.
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